Team der Ca‘ Foscari entdeckt Schlüssel zur Blockierung von Molekülen, die sich in Tumoren ausbreiten
Laut einem Bericht von VeneziaToday, konnte dank Computerdesign und künstlicher Intelligenz ein Team der Ca‘ Foscari miniaturisierte Antikörper, sogenannte bizyklische Peptide, auswählen, die gezielt auf Urokinase (uPA) einwirken können und so das Risiko von Nebenwirkungen verringern. Es handelt sich um ein neues, an der Universität Venedig entwickeltes Patent, das einen Weg gefunden hat, uPA selektiv zu erkennen und eine maßgeschneiderte Kette dafür zu schaffen.
Urokinase (uPA) ist ein Molekül, das für das Auflösen von Blutgerinnseln verantwortlich ist. In Tumoren jedoch fördert die unkontrollierte Produktion von uPA die Zerstörung der molekularen Netzwerke, die die Tumorzellen zusammenhalten, die dann in den Blutkreislauf freigesetzt werden, wodurch die Ausbreitung der Krankheit auf andere Organe und die anschließende Metastasierung gefördert werden. Die Forschung führte zu einem Patent, das der pharmazeutischen Industrie nun zur Verfügung steht, um auf uPA einzuwirken und seine Aktivität zu blockieren. Dabei handelt es sich um eine neue Art von miniaturisierten Antikörpern, die auch als bizyklische Peptide bezeichnet werden und in den Laboren des Forschungsteams von Alessandro Angelini, Professor für Biochemie an der Fakultät für Molekular-Wissenschaften und Nanosysteme, entwickelt wurden. Die Wissenschaft war bereits auf diesem Gebiet tätig und hatte chemische Moleküle entwickelt, die die Urokinase blockieren konnten. Die bisher entwickelten Hemmstoffe sind jedoch nur begrenzt wirksam und haben sogar Nebenwirkungen, da sie nicht selektiv sein können: Neben uPA können sie auch andere Moleküle im Körper hemmen, die nicht am Tumor beteiligt sind.
Bizyklische Peptide, d. h. Peptide, die aus einer zyklischen Doppelkette von Aminosäuren bestehen, schaffen es dagegen, perfekte Bindungen und Verriegelungen mit dem zu blockierenden uPA-Molekül herzustellen. Das Risiko einer »Fehlsteuerung« wird dadurch stark reduziert, was die Nebenwirkungen verringert. Die Forschung umfasste eine erste rechnerische Entwurfsphase, in der fortschrittliche Methoden der künstlichen Intelligenz angewandt wurden, um die besten »Passungen« in Bezug auf Art und Positionierung zwischen den Aminosäuren und den verschiedenen Teilen des uPA zu finden. Tausende von Konfigurationen wurden erstellt, bevor man die idealen und effektivsten Sets fand. Anschließend wurde experimentellen Tests übergegangen, d. h. zur chemischen Synthese der Moleküle und zur anschließenden Bestimmung der dreidimensionalen Struktur. Die Peptide wurden kristallisiert, um ihre molekulare Struktur zu fotografieren und ihre Interaktion mit dem uPA-Zielmolekül zu testen.
Das Ergebnis: Es wurde eine Reihe von bizyklischen Peptiden entwickelt, die sich durch hohe Wirksamkeit, Selektivität, Stabilität und Gewebepenetration auszeichnen und weniger toxisch sind als handelsübliche Peptide, da sie keine anderen physiologischen Prozesse als die Wirkung von uPA beeinflussen. Die Erfindung wurde patentrechtlich geschützt, damit sie bei der Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden kann. Dank der gemeinsamen Wirkung von bizyklischen Peptiden, Transportern und anderen nützlichen Substanzen wird es möglich sein, den Patienten ein neues Instrument zur Verfügung zu stellen, das die Ausbreitung nicht nur von Tumoren, sondern auch von anderen Entzündungs-Krankheiten wie rheumatoider Arthritis eindämmt, bei denen die Wirkung von uPA eine wichtige Rolle spielt. Die Forschungsergebnisse stehen daher jetzt für Entwicklungs- und Vermarktungskooperationen zur Verfügung.
Titelfoto: Universität Cà Foscari in Venedig @Andrea Avezzu‘
